III. PÉPTIDO CÍCLICO CITRULINADO

1. INTRODUCCIÓN

Durante años se ha utilizado el FR para el diagnóstico y pronóstico del AR, pero debido a que el mismo se puede encontrar en otras patologías, incluso en individuos sanos, especialmente en ancianos, este carece de las características adecuadas, ya que confiar solamente en él podrías llevar a tratamientos innecesarios. Debido a nuevas drogas más sofisticadas que las convencionales, como los anti TNF, es cada vez mas importante diagnosticar AR de manera temprana para prevenir la formacion de deformidades. Un autoanticuerpo como marcador serológico de la enfermedad sería muy útil para ayudar a diagnosticar tempranamente esta enfermedad. Un nuevo marcador serológico podría ser los anticuerpos contra el PCC

2. HISTORIA Y UTILIDAD CLÍNICA

En 196437, cuando se descubrio que el factor anti perinuclear (APF, por sus siglas en inglés) se dirigía a porciones de los gránulos queratohialinos cercanos a los núcleos de células senecentes de la mucosa bucal. Despues se descubrió que dichos gránulos contenían filagrina o "proteína agregadora de filamento". A pesar de su especificidad para AR, debido a severas exigencies técnicas para la prueba, le restaron uso práctico y el APF nunca se llegó a utilizar. Los anticuerpos anti queratina (AKA, por sus siglas en inglés), descritos por primera vez en 197938, se unían a la filagrina unida fuertemente a la queratina de células esofágicas senecentes.

Los APF y los AKA son ahora conocidos como anticuerpos antifilagrina, debido a que reaccionan contra la filagrina nativa. En 19982se descubrió que estos anticuerpos reaccionaban con los reasiduos citrulinados de la filagrinas maduras (no de la pro-filagrina). Debido a esto se empezó a experimentar con proteínas y péptidos que estuvieren citrulinados, pero que sirvieran de diagnóstico en pacientes con AR. Estos epítopos usados eran naturales.

La citrulina es un amino ácido poco común, que se forma de la de-iminacion de los residuos de arginina de diversas proteínas por la acción de la peptidilarginina de iminasa. Hay varios isotipos de estas enzima. En la membrana sinovial inflamada de la AR, las isoformas 2 y 4 son abundante. Estas enzimas causan la citrulinacion local de proteínas sinoviales como la fibrina. Curiosamente los péptidos de citrulina se ajustan mejor a las hendiduras de unión de antígenos del HLA DR4 (DRB1*0401 ó *0404) que sus correspondientes péptidos de arginina, hallazgos que vinculan la respuesta inmune a la hipotesis del epítopo compartido en la fisiopatología dela AR. La fibrina extracelular citrulinada en la membrana sinovial en la AR podría ser uno delos mayores autoantígenos que conducen la respuesta local inmune, sugerido por el descubrimiento de la producción local de anti-PCC y anticuerpos anti filagrina en la articulación.40

Luego se experimentó con péptidos citrulinados sintéticos, lo cual fue algo barato y facilitó la estadarización de la prueba. Un gran avance se produjo al desarrollarse una prueba de ELISA que reaccionaba contra péptidos citrulinados formadores de filagrina.2 La reactividad del suero de los pacientes con AR dependía totalmente de los péptidos citrulinados, ya que si se reemplazaba por otro amino ácido, carecían de antigenicidad. Cuando se uso filagrina con péptidos cíclicos, aumentó la sensibilidad, y se llegó con los kits Anti PCC de primera generación a una sensibilidad de hasta 68%, manteniendo la especificidad obtenida con las pruebas anteriores de 98%.41 A pesar de ser mejor que las pruebas basados en proteínas, la sensiblidad no llegaba a acercarse a la del FR. Debido a que la filagrina no se encuentra en el sinovia, se empezó a identificar péptidos citrulinados en el suero de pacientes con AR para seleccionar epítopos superiores, estas investigaciones culminaron con el desarrollo de la prueba de Anti PCC de segunda generación, que llega a tener una sensibilidad de hasta 80%, manteniendo la misma especificidad.

Se ha observado en estudios realizados con muestras de suero almacena das en bancos de sangre, que el PCC es detectable años antes de la aparación de la enfermedad, incluso hasta 10 años antes. Pero que el porcentaje inicial en cuanto al número de pacientes positivos es bajo, pero va subiendo conforme se va a acercando la fecha del diagnóstico, llegando a un total de 70% al momento en que los pacientes llegan a una clínica de reumatología. 42, 43

También resultados observados44 sugieren que la progresión de pacientes artritis no diferenciada con PCC positivo a artritis reumatoide, llega a 75% al cabo de un año y al 95% al cabo de tres años. En cambio de los que fueron PCC negativo, solo 25% de ellos llegó a desarrollar artritis reumatoide al cabo de 3 años. Esto daría sustento a los médicos para empezar a dar tratamiento con drogas modificadoras de la enfermedad a pacientes con sospecha de artritis reumatoide, pero que aún no cumplen los criterios clínicos convencionales, pero que entre otras datos, tienen PCC positivo.

Se considera que una buena prueba diagnóstica tiene 3 características:42

     

  1. Buena sensibilidad, para detectar un gran número de pacientes
  2. Buena especificidad, para limitar el número de falsos positivos tanto como sea posible
  3. Que sea detectable tempranamente en el suero, para ayudar con el diagnóstico temprano.

La prueba anti PCC de segunda generación también sirve para el diagnóstico temprano45 , y cumple con las consideraciones de una buena prueba diagnóstica.

Los primeros estudios con anti PCC2 demostraron una sensibilidad parecida a la del FR, pero con una espeficidad casi absoluta para AR.46-48 La sensibilida encontrada fue de hasta 80%. En cambio se observó que el grupo de controles sanos o de enfermos pero sin AR, el PCC solo estuvo positivo en 1% al 5% respectivamente. Con el FR, en cambios, los valores respectivos fueron de 10% y 20%. 46,48

Las dos pruebas usadas en conjunto aumentan la sensibilidad, y ya que cerca de un 40% de pacientes con AR FR seronegativos son positivos para PCC, adiciona substancialmente el potencial diagnóstico del mismo.49,50

Su utilidad radica en:40

     

  • Tan sensible como el FR IgM, pero más específico en la enfermedad temprana y establecida
  • Podría predecir el desarrollo eventual de AR si se la encuentra en la artritis indeferenciada
  • Es un marcador de enfermedad erosiva en AR
  • Podria detectarse en individuos sanos anos antes del inicio clínico de AR.

3. SU RELACIÓN CON OTRAS ENFERMEDADES.

El PCC ayuda a direnciar los pacientes con AR de los que tienen otra enfermedad, algo que el FR no hace al encontrarse en un gran porcentaje de pacientes con otras enfermedades. Un estudio realizado por Mediwake51 , que buscaba diferenciar pacientes con LES con poliartritis erosiva (que suelen tener elevado el FR) de pacientes con AR (que usualmente tiene poliartritis erosiva), se encontró que solo en 20% de los pacientes con LES y poliartritis erosiva tenían postivo el PCC, en cambio solo el 0.5% de los pacientes con LES sin poliartritis erosiva lo tenían.

En cambio en pacientes con artropatía por hepatitis C crónica, que puede ser confundida por su gran parecido a AR, se encontro que 44% de ellos fueron positivos para FR y ninguno para PCC.52

En una variedad de artritis conocidad como reumatismo palindrómico, que comparte características similares a las de la artritis reumatoide, se encontró que valores positivos de PCC en 56% de ellos, similar a la de pacientes con artritis reumatoide temprana. 53 Una de las características que ambas compartes es la presencia del epítopo compartido y que el factor reumatoide suele ser indicativo de enfermedad crónica. Actualmente es considerada por algunos como una forma abortiva de artritis reumatoide, y además que un porcentaje de estos pacientes desarrollarán artritis reumatoide.39 Aun falta por determinar el valor pronóstico del PCC en esta enfermedad, en particular en cuanto a su valor como indicativo de progresión a artritis reumatoide.

En cuanto a el síndrome de Sjögren primario54 y artritis soriática55 se encontraron resultados positivos de PCC en 8% de ellos, un valor demasiado alto para considerarlo como sobreposición con artritis reumaoide. Se se considera que el valor positivo de PCC en estas enfermedad no es precisamente indicativo de progresión a artritis reumatoide, por lo que se recomienda en su lugar, seguimiento clínico. 42

4. SU VALOR COMO MARCADOR DE SEVERIDAD

El PCC, además de ayudar en el diagnóstico, facilita el determinar que pacientes tendrán un pronóstico más severo.42, 56,57 Se considera que estos pacientes desarrollarán eventualmente erosiones articulares y óseas evidenciables en estudios radiográficos. No se ha encontrado relación en la ausencia de anticuerpos anti PCC y la remisión de artritis reumatoide.58 Se acepta que los datos de resultados d PCC se complementan con los resultados de FR y la presencia del epítopo compartido para tratar de pronosticar la severidad que tendría un pacientes con artritis reumatoide.

Me resulta curioso, que al igual que el factor reumatoide, su presencia no indica solamente la probabilidad diagnóstica, sino una enfermedad más agresiva, como si la artritis reumatoide ya dividida en factor reumatoide negativo y positivo (precisamente a la diferencia en cuanto a severidad), pudiera ser ahora dividida en PCC positivo y PCC negativo. Incluso me parece probable que debido a estas diferencias clínicas, correlacionadas con característica serológicas específicas, sugerirían dos o más enfermedades bastante similares clínicamente, pero fisiopatológicamente distintas. Claro está que cuando se habla de enfermedades reumáticas, casi todo es posible, ya que en ellas enfermedades con un nombre (por el afán de clasificar lo que se observa) determinado, al parecer agrupan enfermedades distintas, pero con cuadros clínicos y tramientos similares.

5. EFECTO DEL TRATAMIENTO EN VALORES DEL PCC

Debido al disponibilidad de drogas modificadoras de enfermedad, altamente efectivas como los agentes biológicos, que actúan en la patogénesis de la artritis reumatoide y la sospecha de implicación de los anticuerpos anti PCC en la misma, surgió la duda de si el tratamiento pruducía reducción de los niveles de los valores de PCC. Se realizaron varios estudios para a observar esto26-30 , si bien se encontró disminución de ciertos marcadores de enfermedad como el FR (significativamente), los resultados de la dismunición de valores de PCC variabas entre los estudios, ya en unos no hubo modificación, y en otros se la encontró.