1. GENERALIDADES

La artritis reumatoide es una enfermedad autoinmune, cuya prevalencia en Estados Unidos es de 10 en 1,000 habitantes (1%), y la relación es de 2.5 mayor en mujeres, que hombres. ⁴ Suele ser crónica y afecta con frecuencia a las pequeñas articulaciones, pero también puede tener manifestaciones extra articulares, especialmente en las presentaciones severas. Los pacientes con esta enfermedad tienen disminución del tiempo de expectativa de vida en relación a la población en general, por ejemplo, la supervivencia a los 5 años de diagnóstico, de los pacientes con enfermedad más severa llega entre 40% - 60%, una expectativa de vida similar a los pacientes con enfermedad coronario de 3 vasos o a la de la enfermedad de Hodgkin estadío 4. ⁵ El diagnóstico y tratamiento precoz y a veces agresivo, de esta enfermedad, podría prevenir la casi inevitable deformidad articular que a su vez lleva a la invalidez, cerca de un tercio de los pacientes con artritis reumatoide llega a la incapacidad física ⁶ que sumado con otros factores propios de la enfermedad y el tratamiento, disminuyen la calidad de vida de estos pacientes.

2. INTRODUCCIÓN

Al ser esta una enfermedad autoinmune, es necesario hablar un poco del sistema inmune. Este funciona básicamente que reconociendo los antígenos propios del cuerpo, y desconociendo los extraños, destruyéndolos. En el caso de las enfermedades autoinmunes, este sistema de defensa se encuentra alterado, causando la destrucción de los propios antígenos, que según el tipo de enfermedad, pueden ser tales como corazón, células sanguíneas, etc. El caso de las enfermedades reumáticas, suele atacar tarde o temprano, de una u otra forma, las articulaciones.

Una de los mecanismos de acción del sistema inmune, es la inflamación. Esta facilita los procesos de reclutamiento de células de defensa como los leucocitos al sitio del cuerpo donde son necesarios. Pero no siempre la inflamación es beneficiosa, casos como la alergia, ateroesclerosis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o los procesos autoinmunes, estados de inflamación crónica, que originan la enfermedad del órgano u órganos afectados.

El proceso inflamatorio suele ser bien regulado, comprendiendo mediadores que inician y mantienen la inflamación, y los que finalizan el proceso. En estados de inflamación crónica, hay un desbalance entre ambos mediadores, lo que permite que la inflamación se encuentre sin control, que causa daño celular. El caso de la artritis reumatoide, el daño se manifiesta como la destrucción del cartílago y el hueso. ⁷

Estos mediadores son conocidos como quimiocinas. Las quimiocinas y sus receptores son conocidos ahora por su papel como parte crucial en dirigir el movimiento de células mononucleares a través del cuerpo, produciendo la respuesta inmune adaptativa y contribuyendo a la patogénesis de una variedad de enfermedades. ⁸ Por esta razón, los estudios clínicos acerca de los antagonistas de receptores de quimiocinas para el tratamiento de patologías inflamatorias han en los últimos años.

3. PATOGÉNESIS

La patogénesis de la artritis reumatoide sigue en estudio, la información obtenido de modelos animales experimentales, observaciones clínicas de los pacientes y aplicación de diversos fármacos, aún no es concluyente, pero ha servido para tratar de entender esta enfermedad a nivel molecular y tratarla con nuevos medicamentos, cada vez más selectivos, con menos efectos adversos, pero que siguen si curar totalmente la enfermedad. Su causa, es desconocida, pero se cree que el riesgo de su desarrollo se debe a una susceptibilidad genética a factores ambientales.

La afectación principal de la artritis reumatoide es su afectación articular, la membrana sinovial de estos pacientes se caracteriza por hiperplasia, vascularidad aumentada e infiltrado de células inflamatorias, principalmente linfocitos T CD4+, los cuales son el principal organizador de las repuestas inmunes mediadas por células. ⁷ En estudios genéticos, la artritis reumatoide está fuertemente ligada a los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase II HLADRB1*0404 y DRB1*0401. ^8,9 Las únicas células del cuerpo que expresan antígenos MHC clase II son las células presentadoras de antígenos constitutivas. Su principal función es presentar péptidos antigénicos a los linfocitos T CD4+, lo que sugiere fuertemente que la artritis reumatoide es causada por antígenos artritogénico no identificado. El antígeno pudiera ser cualquier antígeno exógeno, como proteínas virales, o una proteína endógena. Recientemente, un número de antígenos endógenos posibles han sido identificados, como por ejemplo, la glicoproteína 39 del cartílago humano, la proteína ligadora de cadena pesada y la proteína citrulinada. ⁷

Linfocitos T CD4+ activados estimulan a monocitos, macrófagos y fibroblasto sinoviales para elaborar las citocinas interleucina-1, interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral a (TNFa), y para secretar metaloproteinasas.¹⁰ Las tres primeras, son claves en dirigir la inflamación en la artritis reumatoide. Estos linfocitos activados también estimulan a los linfocitos B para producir inmunoglobulinas, incluyendo el factor reumatoide. Su rol patogénico es desconocido, pero puede deberse a la activación del complemento a través de la formación de complejos inmunes. También estos linfocitos T CD4+ activados expresan ligandos de osteoprotegerina, que estimula la osteoclastogénesis. Este modelos de linfocitos T activados causa daño articular en modelos animales de artritis reumatoide. ¹¹

Los macrófagos, linfocitos y fibroblastos activados así como sus productos, podrían estimular la angiogénesis, lo que explicaría la vascularidad aumentada en la membrana sinovial en esta enfermedad. Sus células endoteliales, se encuentran activadas y expresan moléculas que promueven el reclutamiento de de células inflamatorias a la articulación. Este proceso se potencia por la liberación de quimiocinas como la interleucina-8 por células inflamatorias en la articulación. ⁷

El factor de necrosis tumoral a y la interleucina-1 se encuentra en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide ¹², y se ha observado que su concentración es alta en el suero y líquido sinovial en pacientes con enfermedad activa. ^{13, 14}

Estas citocinas son potentes estimulante de fibroblastos, osteoclastos y condrocitos que liberan metaloproteinasas, que destruye la matriz de los tejidos, el desarrollo de los osteoclastos sería el responsables de la degradación ósea que se observa en la enfermedad. Su papel en el desarrollo de la enfermedad articular reumática, especialmente el del TNF a, se ha observado en modelos experimentales animales ¹⁵ y su inhibición mediante anticuerpo monoclonales o proteínas de fusión ^{16, 17} ha llevado al uso de nuevos fármacos que ya están aprobados como el infliximab y el etanercept.

Aparte de las citocinas mencionadas anteriormente, también se encuentra presente en esta enfermedad el factor reumatoide, este es una inmunoglobulina (Ig) M policlonal, un autoanticuerpo contra la porción Fc de la IgG, que al unirse ambas, forman inmunocomplejos. Generalmente este aparece tempranamente en curso de la enfermedad en el suero, y puede ser demostrada en aproximadamente 85% a 90% de los pacientes dentro de un año. Como está ligado el factor reumatoide a la enfermedad es desconocido, pero altos niveles de mismo se correlacionan con enfermedad más severa. ^{18, 19} La severidad aumentada podría ser resultado de la inflamación potenciada por el depósito de complejos inmunes y la activación del complemento o simplemente reflejar una respuesta autoinmune más vigorosa. ²⁰

Es necesario aclarar que la migración de células inmunes y liberación de citocinas en sitios de inflamación es un fenómeno común e inespecífico, es característico de esta enfermedad pero no es específico de la misma ni del tejido sinovial, pues esto se observa en otras condiciones. ²¹

5. TRATAMIENTO

El tratamiento de artritis reumatoide es bastante diverso, no solo comprende el tratamiento farmacológioco del cuál hablaremos posteriormente, sino educación del paciente para conocer su enfermedad y varios tipos de terapia física. La educación busca ante todo informar el paciente de lo que padece para tratar de que cumpla su tratamiento farmacológico, conocer los efectos adversos del mismo y lo que puede hacer en caso de ellos. Además de prevenir las complicaciones propias de la enfermedad, tener un poco más de cuenta con eventos cardiovasculares y neoplasia, la primera es la principal causa de mortalidad en estos pacientes y en ambas se ha observado el riesgo elevado de presentarlas en relación a la población que no padece artritis reumatoide.

En cuanto a la terapia física comprende retomar el movimiento propia de la extremidades para fortalecer los músculos y tratar de recargar menor trabajo en la articulación y por ende el dolor. También el de otorgar a los pacientes con ejercicios que les facilitará el desenvolvimiento de sus actividades diarias como el vestirse y alimentarse por sí solos, ya que algunos de ellos llegan a dejar de poder hacerlo. Se complemente con el uso de bastones, andadores y sillas de ruedas en pacientes que lastimosamente han llegado al punto de usarlos.

El tratamiento farmacológico ha variado durante los años, desde el uso de la aspirina para el alivia del dolor inflamatorio, hasta el uso de terapias biológicos de reciente descubrimiento. En el arsenal disponible se encuentra medicamente largamente utilizados, y que han sido desplazados por los nuevos, pero que en ciertos casos siguen prestando su utilidad ya que aún mantienen su beneficios terapeúticos en comparación con los recién llegados.

Los medicamentos más ampliamente usados en esta enfermedad son los anti inflamatorios no esteroides (AINES). Desde que se descubrió que el uso de la aspirina alivia el dolor inflamatorio de las enfermedades reumáticas, han estado presente hasta en sus formas menos gastrolesivas como los COX-2 específicos. Ahora está en discusión no solo el uso de los mismos, sino también el del los AINES menos gastrolesivos, por su probable aumento de la morbilidad cardiovascular frente a sus efectos analgésicos y menor compromiso gástrico. El debate continúa, sobre todo por su uso crónico a lo largo de la enfermedad, pero necesario, tomando mucho en cuenta sus posibles efectos secundarios. Se recomiendo su uso con fármacos que disminuyan la acidez gástrica. ³¹

Los corticoides son también bastante utilizados en la artritis reumatoide y se lo prefiere emplear para disminuir la inflamación en los estados agudos de la misma, hasta que el efecto de otras drogas empleadas para el manejo de la enfermedad inicie. Como guía general para los mismo se prefiere el uso de las presentaciones orales, durante el menor tiempo y con la dosis más baja posible pero terapeúticamente efectiva. Los efectos adversos de los corticoides son ampliamente conocidos, pero uno de los más comunes por su uso crónico y a tener en cuanto en estos pacientes, es del riesgo de presentar osteoporosis y por ende el de fracturas (que aumentan la morbimortalidad). Por lo que se recomienda evaluación periódica por densitometría ósea y la prevención con el uso de bifosfonatos.

Medicamente como las sales de oro (tanto en forma orales comoinyectables), penicilamina e hidroxicloroquina se han usado ampliamente durante años, pero ahora por la disponibilidad de relativamente nuevas drogas, su uso se ha ido discontinuado.

En la historia de la artritis reumatoide, han existido drogas como las mencionadas, que proporcionan alivio de los síntomas, pero su efecto era limitado, y no lograban evitar la deformación articular que se desarrolla en ciertos pacientes al evolucionar desfavorablemente en la enfermedad. Al descubrirse que ciertas drogas usadas en enfermedades oncológicas proporcionaban alivio de esta enfermedad, se observó también que estos pacientes presentaban menos deformidades articlares, por lo que se las llamó ¨drogas modificadores de la enfermedad¨ o DMARD, por sus siglas en inglés. Estas son la sulfasalazina, el leflunomide y el metrotexate.

Ellas proporcionan mejoría clínica en gran porcentaje de quienes lo utilizan. El metrotexate es una de las más usadas , es un anti metabolito que ayuda a inmunosuprimir a los pacientes³³. Su uso puede ser oral o parenteral (inyección intramuscular o subcutánea). Sus efectos adversos son de cuidados y van desde los más comunes y banales como aftas bucales, hasta serios como aplasia medular, toxicidad hepática y neumonitis intersticial. Se recomienda un monitoreo basal y luego periódico de las células sanguíneas, y de las enzimas hepáticas, y en caso de estar alteradas, suspender la medicación. Estos efecto suele ser reversible al discontinuar el tratamiento.

La nuevas terapias biológicas actúan a nivel fisiopatólogico de la artritis reumatoide, tratando la enfermedad de manera más específica que otros tramientos. Las drogas empleados inicialmente son las que bloquean la cascada inflamatoria del TNF a (o factor de necrosis tumoral alfa, por sus siglas en inglés), ya sea bloqueando su receptor

o a este citocina. La primera en ser empleada fue el infliximab³², un anticuerpo monoclal que bloque el receptor del TNF a. Luego se le unieron el etanercept, que es un receptor soluble de factor de necrosis tumoral alfa y beta, evitando su unión a los receptores celulares, y el adalimubab (actúa de la misma forma que el infliximab). Su efectos terapeúticos son parecidos, pero el infliximab al ser una mezcla quimérica (por tener un componente derivado murino) puede disminuir su efecto con el tiempo al estimular anticuerpos contra el mismo, o ocasionar reacciones alérgicas que aconsejen su discontinuación. El etarnercept y adalimubab, no tienen el problema de la formación de

anticuerpos, pero si el de las recciones alérgicas, aunque al parecer es menos común. Su costo es bastante oneroso y sus efectos adversos son cuidados, encontrándose entre los más comunes el de aumento de infecciones. Se aconseja una evaluación de PPD (péptido purificado derivado) o test de la tuberculina ya que en estos pacientes pacientes podría reactivarse la tuberculosis, si tienen factores de riesgo.³⁴

La última droga en ser añadida al arsenal disponible es el rituximab³⁵, un anticuerpo quimérico monoclonal que se uno a los linfocitos CD20, se lo emplea en pacientes que no responden a la terapia biológica, y se ha observado que funciona mejor en los que tienen factor reumatoide positivo.³⁶